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双抗 ADC:如何突破传统 ADC 瓶颈,成为癌症治疗的精准杀伤利器?

        在癌症靶向治疗领域,单克隆抗体(单抗)药物曾凭借 “精准识别肿瘤靶点” 的优势改变治疗格局,但随着临床应用深入,其局限性逐渐凸显 —— 癌症发病机制复杂,多靶点协同驱动肿瘤进展、单一靶点靶向易引发耐药、肿瘤微环境抑制药物穿透等问题,导致部分患者疗效不佳。双特异性抗体(BsAb)的出现,通过同时结合两种抗原或同一抗原的两个表位,为解决上述问题提供了新思路;而双抗与抗体药物偶联物(ADC)的融合产物 —— 双抗 ADC,则进一步整合 “双靶点精准靶向” 与 “细胞毒性药物强效杀伤” 的优势,成为近年来抗癌药物研发的核心方向之一,有望突破传统 ADC 的治疗瓶颈。

一、从双抗到双抗 ADC:靶向治疗的 “1+1>2” 创新 双特异性抗体(BsAb)

        通过化学偶联、重组 DNA 技术或细胞融合等方式制备,其核心特性是 “双靶向能力”—— 既能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原,也可结合免疫细胞表面的激活靶点(如 CD3)或肿瘤微环境中的关键分子,从而实现 “靶向递送 + 功能调控” 的双重作用。例如,针对肿瘤细胞的 HER2 抗原与免疫细胞的 CD3 抗原的双抗,可将 T 细胞定向招募至肿瘤部位,激活免疫杀伤;针对肿瘤细胞 EGFR 与 c-MET 双抗原的双抗,则能同时抑制两条致癌信号通路,减少单一靶点耐药风险。 但 BsAb 自身也存在局限:部分双抗仅通过免疫调控或信号通路抑制发挥作用,对高侵袭性、高增殖性肿瘤的直接杀伤能力不足;而传统 ADC 虽能通过 “单抗靶向 - 连接子偶联 - 细胞毒性药物释放” 的模式实现精准杀伤,但受限于 “单靶点识别”,易因肿瘤异质性(部分肿瘤细胞丢失靶点)导致治疗失败,且脱靶结合可能引发正常组织毒性。 双抗 ADC 的诞生,正是对两种技术的优势互补:以双抗为 “靶向载体”,通过其双靶点识别能力提升肿瘤靶向精度与富集效率,降低脱靶风险;以细胞毒性药物(Payload)为 “杀伤核心”,通过连接子(Linker)与双抗偶联,在双抗抵达肿瘤部位后释放 Payload,实现对肿瘤细胞的强效杀伤。这种 “双靶向 + 强杀伤” 的组合,完美规避了双抗直接杀伤弱、传统 ADC 靶向单一的缺陷,形成 “1+1>2” 的治疗效果。

二、双抗 ADC 的核心设计逻辑:四大关键维度决定疗效与安全性

        双抗 ADC 的设计需围绕 “靶点组合、连接子、Payload、分子格式” 四大维度展开,每个维度的优化均需兼顾 “靶向精准性、杀伤有效性、临床安全性”,其核心设计逻辑如下:

1. 靶点组合:精准锁定肿瘤,兼顾 “特异性” 与 “协同性” 双抗 ADC 的靶点选择需满足两个核心原则:

        一是 “肿瘤特异性”,确保双靶点仅在肿瘤细胞或肿瘤微环境中高表达,减少正常组织结合;二是 “功能协同性”,两种靶点的组合需能增强肿瘤靶向或杀伤效果,常见的靶点组合策略包括三类: 肿瘤细胞双抗原组合:选择肿瘤细胞表面高表达且功能互补的两个抗原(如 HER2/EGFR、CD19/CD22),双抗通过同时结合两个抗原,显著提升对肿瘤细胞的结合亲和力与特异性,避免单一抗原丢失导致的耐药;同时,双靶点结合可增强双抗在肿瘤细胞表面的富集,提升 Payload 的递送效率。 肿瘤细胞 + 免疫细胞抗原组合:一端靶向肿瘤细胞抗原(如 CD20、PSMA),另一端靶向免疫细胞激活抗原(如 CD3、CD16),在精准递送 Payload 杀伤肿瘤细胞的同时,招募 T 细胞或 NK 细胞至肿瘤部位,激活免疫杀伤,形成 “化学杀伤 + 免疫杀伤” 的协同效应。 肿瘤细胞 + 肿瘤微环境抗原组合:一端靶向肿瘤细胞抗原,另一端靶向肿瘤微环境中的抑制性分子(如 PD-L1、VEGF),在杀伤肿瘤细胞的同时,解除肿瘤微环境的免疫抑制或抗血管生成,改善药物穿透性。

2. 连接子设计:平衡 “稳定性” 与 “可控释放” 连接子是双抗与 Payload 之间的 “桥梁”,其核心功能是:

        在血液循环中保持稳定,避免 Payload 过早释放导致正常组织毒性;到达肿瘤细胞后,在特定微环境或酶作用下高效释放 Payload,确保杀伤效果。根据释放机制,连接子主要分为两类: 可切割连接子:依赖肿瘤微环境与正常组织的差异(如低 pH、高表达的特定酶)实现 Payload 释放,常见类型包括 pH 敏感型(在肿瘤酸性环境中水解)、酶切型(被肿瘤细胞高表达的蛋白酶如组织蛋白酶、基质金属蛋白酶切割);这类连接子的优势是 Payload 释放效率高,且能在肿瘤细胞内实现精准释放。 不可切割连接子:需双抗 - 连接子 - Payload 复合物被肿瘤细胞内吞后,双抗被降解,才能释放 Payload;其优势是血液循环中稳定性极高,脱靶毒性低,但 Payload 释放依赖细胞内降解过程,效率可能略低于可切割连接子。 连接子的设计需与 Payload 的特性匹配 —— 例如,对于毒性较强的 Payload(如 DNA 损伤剂),需选择稳定性更高的连接子,避免过早释放引发毒性;对于毒性中等的 Payload(如微管抑制剂),可选择酶切型连接子,提升释放效率。

3. Payload 选择:适配靶点特性,兼顾 “杀伤强度” 与 “安全性” Payload 是双抗 ADC 的 “杀伤核心”,主要分为微管抑制剂(如奥瑞他汀类、美登素类)、DNA 损伤剂(如喜树碱类、吡咯并苯二氮䓬二聚体)两类,其选择需遵循 “靶点适配” 原则:

        若靶点在肿瘤细胞表面高表达且内吞效率高,可选择毒性较强的 Payload(如吡咯并苯二氮䓬二聚体),以少量药物分子即可实现肿瘤细胞杀伤; 若靶点内吞效率较低或在正常组织有少量表达,需选择毒性中等、治疗窗口较宽的 Payload(如奥瑞他汀类),在保证杀伤效果的同时降低脱靶风险。 此外,Payload 的理化性质需与双抗兼容,避免偶联过程影响双抗的靶向活性或 Payload 的稳定性。

4. 分子格式优化:平衡 “靶向活性” 与 “药代动力学” 双抗的分子格式直接影响其靶向活性、稳定性与药代动力学(PK)特性,常见的双抗分子格式包括 IgG-scFv 融合体、双特异性 Fab 偶联物、 diabody(双体抗体)等,在双抗 ADC 设计中需重点优化:

        亲和力平衡:双抗的两个抗原结合位点需具备合适的亲和力 —— 过高的亲和力可能导致双抗在血液循环中过早结合低表达靶点,过低则影响肿瘤富集;通常需通过定向进化调整两个结合位点的亲和力,实现 “肿瘤高富集 + 正常组织低结合”。 稳定性提升:部分双抗分子格式(如 scFv)易发生聚集,影响偶联效率与 PK 特性;需通过蛋白工程改造(如引入二硫键、优化框架区序列)提升双抗稳定性,确保其在血液循环中保持活性,同时便于与 Payload 偶联。 药代延长:双抗的分子量较小(部分格式分子量 < 100 kDa),易被肾脏清除,导致半衰期短;可通过融合 Fc 片段或 PEG 修饰延长半衰期,减少给药频率,提升患者依从性。

三、双抗 ADC 的优势与挑战:未来发展的核心方向 相比传统 ADC 与双抗,双抗 ADC 的核心优势体现在三方面:

        一是靶向精度更高,双靶点识别显著降低脱靶结合,减少正常组织毒性;二是杀伤效果更强,Payload 的引入弥补了双抗直接杀伤弱的缺陷,同时双靶点协同可增强肿瘤细胞对 Payload 的敏感性;三是抗耐药能力更强,双靶点同时抑制可减少单一靶点耐药,且 “化学杀伤 + 免疫调控” 的协同效应可改善肿瘤微环境,提升治疗效果。 但双抗 ADC 的研发仍面临挑战:一是生产复杂性高,双抗的正确折叠与装配、Payload 的定点偶联均需高精度工艺控制,导致生产成本较高;

        二是免疫原性风险,部分双抗分子格式(如非人类源框架区)可能引发机体免疫反应,影响药物安全性与疗效;

        三是临床转化难度大,需通过精准的临床设计验证不同靶点组合、分子格式的有效性,确保临床价值。 未来,随着抗体工程技术(如 AI 辅助蛋白设计、定点偶联技术)的发展,双抗 ADC 的设计将更趋精准 —— 通过 AI 预测最优靶点组合与分子结构,结合定点偶联技术实现 Payload 的高效、均一偶联,进一步提升药物的疗效与安全性;同时,针对实体瘤的双抗 ADC 研发将成为重点,通过优化靶点组合(如靶向肿瘤干细胞抗原与血管生成抗原)改善实体瘤穿透性,突破传统 ADC 在实体瘤中的治疗瓶颈。

        总结 双抗 ADC 作为 “双特异性抗体” 与 “ADC” 的融合创新,通过 “双靶向 + 强杀伤” 的协同效应,突破了传统抗癌药物的局限,为癌症治疗提供了更精准、更高效的新策略。尽管目前仍面临生产、免疫原性等挑战,但随着技术的持续迭代,双抗 ADC 有望成为下一代癌症靶向治疗的核心力量,为更多难治性癌症患者带来新希望。

        泰克生物提供双特异性抗体研发支持,助力精准抗癌药物高效推进。 

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