抗体类药物已成为治疗癌症、自身免疫病、传染病的核心手段，截至 2025 年 1 月，全球获批上市的抗体类药物达 191 种。这些药物的成功落地，离不开抗体表达系统的支撑 —— 它决定了抗体的产量、质量（如折叠正确性、翻译后修饰）与生产成本，是抗体药研发与产业化的 “生命线”。当前，以中华仓鼠卵巢细胞（CHO）为代表的哺乳动物细胞系占据主导地位，但昆虫细胞、植物细胞等非哺乳动物系统也在快速发展，而未来表达系统的创新，将聚焦 “降本增效、质量优化、新型系统开发” 三大方向，推动抗体药向更普惠、更高效的方向发展。
一、现状：CHO 细胞主导，多系统协同发展
当前全球抗体药表达系统已形成 “以 CHO 细胞为核心，多系统补充” 的格局，不同系统因特性差异，适配不同研发与生产需求：
1. 哺乳动物细胞系：抗体药生产的 “黄金标准”
哺乳动物细胞系凭借 “精准模拟人源蛋白修饰” 的优势，占据已上市抗体药表达系统的 80% 以上，其中 CHO 细胞是绝对主力。CHO 细胞能高效完成复杂的翻译后修饰（如 N - 糖基化、O - 糖基化、二硫键形成），确保抗体具有正确的空间结构与生物学活性 —— 例如治疗非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗、治疗乳腺癌的曲妥珠单抗，均通过 CHO 细胞表达，其糖基化修饰与人体自身抗体高度一致，可避免免疫原性风险。
除 CHO 细胞外，婴儿仓鼠肾细胞（BHK）、人胚肾细胞（HEK293）也有应用：BHK 细胞在某些病毒载体抗体（如病毒样颗粒抗体）生产中，能实现更高的表达量；HEK293 细胞则因瞬时转染效率高，适合抗体片段（如 scFv、Fab）的快速制备或早期功能验证，缩短研发周期。
2. 非哺乳动物系统：低成本与快速生产的补充
随着抗体药需求扩大，非哺乳动物系统因 “低成本、易放大” 的优势，逐渐成为补充选项：
- 昆虫细胞系统（如杆状病毒 - 昆虫细胞表达系统）生长速度快（倍增时间仅 12-18 小时），培养基成本仅为 CHO 细胞的 1/3，且能进行基础糖基化修饰，适合生产对修饰要求较低的抗体片段（如 VHH 单域抗体）或诊断用抗体；
- 植物细胞系统（如烟草、生菜细胞）具有 “可规模化种植、无动物病毒污染风险” 的独特优势，理论上可通过大面积种植实现吨级抗体生产，目前已在新冠中和抗体、抗 HIV 抗体的研发中验证可行性，但受限于表达量低（仅为 CHO 细胞的 1/10-1/5）、提取纯化复杂，尚未大规模应用于临床抗体药生产。
二、优劣势对比：没有 “完美系统”，只有 “适配选择”
不同表达系统的特性差异，决定了其适用场景，不存在 “一刀切” 的最优解，核心是 “需求与系统特性匹配”：
| 表达系统 | 核心优势 | 主要劣势 | 适配场景 |
|---|---|---|---|
| CHO 细胞 | 人源化修饰精准、表达稳定、可放大 | 培养成本高、周期长（2-4 周）、易污染 | 临床级完整抗体（如 IgG 类单抗、双抗） |
| 昆虫细胞 | 生长快、成本低、无动物病毒风险 | 修饰能力有限（高甘露糖型糖基化） | 诊断用抗体、抗体片段、非治疗性抗体 |
| 植物细胞 | 极低成本、可大规模种植 | 表达量低、提取复杂、修饰差异大 | 应急抗体（如突发传染病中和抗体） |
| HEK293 细胞 | 瞬时表达快（3-5 天） | 长期培养稳定性差、表达量低 | 早期研发验证、抗体片段快速制备 |
例如，若需开发用于肿瘤治疗的全人源 IgG 单抗，CHO 细胞是首选，因其修饰精准可确保抗体的疗效与安全性；若需快速制备诊断用抗新冠病毒抗体（无需复杂修饰），昆虫细胞可在 1-2 周内完成生产，大幅缩短响应时间。
三、CHO 细胞的进化：从 “基础工具” 到 “定制化平台”
CHO 细胞并非天然的 “高产细胞”，其主导地位源于数十年的定向进化，核心突破集中在 “表达量提升、稳定性优化、修饰可控” 三方面：
- 表达量提升：通过基因工程敲除代谢抑制基因（如细胞凋亡相关基因）、优化启动子（如 CMV 启动子改造），CHO 细胞的抗体表达量从早期的 1-5 g/L 提升至当前的 10-15 g/L，部分优化细胞系甚至可达 20 g/L，大幅降低单位抗体成本；
- 稳定性优化：开发 CHO-K1、CHO-S、CHO-DG44 等亚系，其中 CHO-DG44 为二氢叶酸还原酶缺陷型，可通过氨甲蝶呤筛选实现抗体基因高拷贝整合，确保长期培养中表达稳定，避免抗体产量 “漂移”；
- 修饰可控：通过 CRISPR-Cas9 编辑糖基转移酶基因（如敲除 α-1,6 - 岩藻糖转移酶），可生产 “去岩藻糖型抗体”，这类抗体的 ADCC 效应（抗体依赖的细胞毒性）较传统 CHO 抗体提升 10-100 倍，更适合肿瘤免疫治疗。
四、未来展望：三大方向打破现有局限
未来十年，抗体药表达系统的创新将围绕 “解决现有痛点” 展开，推动抗体药向 “更便宜、更高质、更多样” 发展：
1. 现有系统升级：降本增效与质量精细化
- CHO 细胞持续优化：通过 AI 辅助培养基设计（预测最优营养配比）、 perfusion 培养技术（连续灌流培养），进一步降低 CHO 细胞的培养成本（目标降至当前的 1/2），同时通过基因编辑实现 “修饰精准调控”（如定制化糖基化、磷酸化），满足双抗、ADC 等复杂抗体的质量需求；
- 非哺乳动物系统突破瓶颈：通过改造昆虫细胞的糖基转移酶基因，使其具备人源化糖基化能力；优化植物细胞的信号肽序列，将抗体表达量提升至 5-10 g/kg 植物鲜重，推动其从 “应急储备” 走向 “常规生产”。
2. 新型系统开发：拓展抗体药生产边界
- 微生物系统革新：改造大肠杆菌、酵母（如毕赤酵母）的分泌路径，使其能正确折叠完整抗体（而非仅抗体片段），利用微生物 “生长快、成本极低” 的优势，生产低成本抗体（如用于低收入地区的抗 HIV 抗体）；
- 无细胞表达系统应用：基于细胞提取物构建无细胞表达体系，无需培养活细胞，可在几小时内完成抗体合成，适合突发传染病抗体的 “即时生产”，或有毒抗体（如 ADC 的 Payload 偶联抗体）的安全制备。
3. 智能化生产融合：提升稳定性与可重复性
将 AI 与自动化技术融入表达系统：通过实时监测细胞代谢指标（如葡萄糖消耗、乳酸生成），AI 动态调整培养条件，避免批次间差异；开发 “细胞系 - 培养基 - 工艺” 一体化数字模型，实现抗体生产的 “一键放大”，降低产业化风险。
总结
抗体药表达系统的发展，始终围绕 “满足临床需求、降低生产成本” 的核心目标。当前 CHO 细胞仍是主流，但非哺乳动物系统与新型系统的突破，正逐步打破其垄断地位。未来，随着技术迭代，表达系统将不再是 “单一选择”，而是 “按需定制”—— 根据抗体类型、治疗场景、成本预算，匹配最优系统，最终推动抗体药更广泛地惠及全球患者。
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