抗体类药物已成为治疗癌症、自身免疫病、传染病的核心手段,截至 2025 年 1 月,全球获批上市的抗体类药物达 191 种。这些药物的成功落地,离不开抗体表达系统的支撑 —— 它决定了抗体的产量、质量(如折叠正确性、翻译后修饰)与生产成本,是抗体药研发与产业化的 “生命线”。当前,以中华仓鼠卵巢细胞(CHO)为代表的哺乳动物细胞系占据主导地位,但昆虫细胞、植物细胞等非哺乳动物系统也在快速发展,而未来表达系统的创新,将聚焦 “降本增效、质量优化、新型系统开发” 三大方向,推动抗体药向更普惠、更高效的方向发展。
一、现状:CHO 细胞主导,多系统协同发展
当前全球抗体药表达系统已形成 “以 CHO 细胞为核心,多系统补充” 的格局,不同系统因特性差异,适配不同研发与生产需求:
1. 哺乳动物细胞系:抗体药生产的 “黄金标准”
哺乳动物细胞系凭借 “精准模拟人源蛋白修饰” 的优势,占据已上市抗体药表达系统的 80% 以上,其中 CHO 细胞是绝对主力。CHO 细胞能高效完成复杂的翻译后修饰(如 N - 糖基化、O - 糖基化、二硫键形成),确保抗体具有正确的空间结构与生物学活性 —— 例如治疗非霍奇金淋巴瘤的利妥昔单抗、治疗乳腺癌的曲妥珠单抗,均通过 CHO 细胞表达,其糖基化修饰与人体自身抗体高度一致,可避免免疫原性风险。
除 CHO 细胞外,婴儿仓鼠肾细胞(BHK)、人胚肾细胞(HEK293)也有应用:BHK 细胞在某些病毒载体抗体(如病毒样颗粒抗体)生产中,能实现更高的表达量;HEK293 细胞则因瞬时转染效率高,适合抗体片段(如 scFv、Fab)的快速制备或早期功能验证,缩短研发周期。
2. 非哺乳动物系统:低成本与快速生产的补充
随着抗体药需求扩大,非哺乳动物系统因 “低成本、易放大” 的优势,逐渐成为补充选项:
- 昆虫细胞系统(如杆状病毒 - 昆虫细胞表达系统)生长速度快(倍增时间仅 12-18 小时),培养基成本仅为 CHO 细胞的 1/3,且能进行基础糖基化修饰,适合生产对修饰要求较低的抗体片段(如 VHH 单域抗体)或诊断用抗体;
- 植物细胞系统(如烟草、生菜细胞)具有 “可规模化种植、无动物病毒污染风险” 的独特优势,理论上可通过大面积种植实现吨级抗体生产,目前已在新冠中和抗体、抗 HIV 抗体的研发中验证可行性,但受限于表达量低(仅为 CHO 细胞的 1/10-1/5)、提取纯化复杂,尚未大规模应用于临床抗体药生产。
二、优劣势对比:没有 “完美系统”,只有 “适配选择”
不同表达系统的特性差异,决定了其适用场景,不存在 “一刀切” 的最优解,核心是 “需求与系统特性匹配”:
表达系统 | 核心优势 | 主要劣势 | 适配场景 |
---|---|---|---|
CHO 细胞 | 人源化修饰精准、表达稳定、可放大 | 培养成本高、周期长(2-4 周)、易污染 | 临床级完整抗体(如 IgG 类单抗、双抗) |
昆虫细胞 | 生长快、成本低、无动物病毒风险 | 修饰能力有限(高甘露糖型糖基化) | 诊断用抗体、抗体片段、非治疗性抗体 |
植物细胞 | 极低成本、可大规模种植 | 表达量低、提取复杂、修饰差异大 | 应急抗体(如突发传染病中和抗体) |
HEK293 细胞 | 瞬时表达快(3-5 天) | 长期培养稳定性差、表达量低 | 早期研发验证、抗体片段快速制备 |
例如,若需开发用于肿瘤治疗的全人源 IgG 单抗,CHO 细胞是首选,因其修饰精准可确保抗体的疗效与安全性;若需快速制备诊断用抗新冠病毒抗体(无需复杂修饰),昆虫细胞可在 1-2 周内完成生产,大幅缩短响应时间。
三、CHO 细胞的进化:从 “基础工具” 到 “定制化平台”
CHO 细胞并非天然的 “高产细胞”,其主导地位源于数十年的定向进化,核心突破集中在 “表达量提升、稳定性优化、修饰可控” 三方面:
- 表达量提升:通过基因工程敲除代谢抑制基因(如细胞凋亡相关基因)、优化启动子(如 CMV 启动子改造),CHO 细胞的抗体表达量从早期的 1-5 g/L 提升至当前的 10-15 g/L,部分优化细胞系甚至可达 20 g/L,大幅降低单位抗体成本;
- 稳定性优化:开发 CHO-K1、CHO-S、CHO-DG44 等亚系,其中 CHO-DG44 为二氢叶酸还原酶缺陷型,可通过氨甲蝶呤筛选实现抗体基因高拷贝整合,确保长期培养中表达稳定,避免抗体产量 “漂移”;
- 修饰可控:通过 CRISPR-Cas9 编辑糖基转移酶基因(如敲除 α-1,6 - 岩藻糖转移酶),可生产 “去岩藻糖型抗体”,这类抗体的 ADCC 效应(抗体依赖的细胞毒性)较传统 CHO 抗体提升 10-100 倍,更适合肿瘤免疫治疗。
四、未来展望:三大方向打破现有局限
未来十年,抗体药表达系统的创新将围绕 “解决现有痛点” 展开,推动抗体药向 “更便宜、更高质、更多样” 发展:
1. 现有系统升级:降本增效与质量精细化
- CHO 细胞持续优化:通过 AI 辅助培养基设计(预测最优营养配比)、 perfusion 培养技术(连续灌流培养),进一步降低 CHO 细胞的培养成本(目标降至当前的 1/2),同时通过基因编辑实现 “修饰精准调控”(如定制化糖基化、磷酸化),满足双抗、ADC 等复杂抗体的质量需求;
- 非哺乳动物系统突破瓶颈:通过改造昆虫细胞的糖基转移酶基因,使其具备人源化糖基化能力;优化植物细胞的信号肽序列,将抗体表达量提升至 5-10 g/kg 植物鲜重,推动其从 “应急储备” 走向 “常规生产”。
2. 新型系统开发:拓展抗体药生产边界
- 微生物系统革新:改造大肠杆菌、酵母(如毕赤酵母)的分泌路径,使其能正确折叠完整抗体(而非仅抗体片段),利用微生物 “生长快、成本极低” 的优势,生产低成本抗体(如用于低收入地区的抗 HIV 抗体);
- 无细胞表达系统应用:基于细胞提取物构建无细胞表达体系,无需培养活细胞,可在几小时内完成抗体合成,适合突发传染病抗体的 “即时生产”,或有毒抗体(如 ADC 的 Payload 偶联抗体)的安全制备。
3. 智能化生产融合:提升稳定性与可重复性
将 AI 与自动化技术融入表达系统:通过实时监测细胞代谢指标(如葡萄糖消耗、乳酸生成),AI 动态调整培养条件,避免批次间差异;开发 “细胞系 - 培养基 - 工艺” 一体化数字模型,实现抗体生产的 “一键放大”,降低产业化风险。
总结
抗体药表达系统的发展,始终围绕 “满足临床需求、降低生产成本” 的核心目标。当前 CHO 细胞仍是主流,但非哺乳动物系统与新型系统的突破,正逐步打破其垄断地位。未来,随着技术迭代,表达系统将不再是 “单一选择”,而是 “按需定制”—— 根据抗体类型、治疗场景、成本预算,匹配最优系统,最终推动抗体药更广泛地惠及全球患者。
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