肝癌,作为全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率长期居高不下。传统治疗手段如手术切除、化疗、放疗等,对于中晚期肝癌患者往往效果不佳,患者 5 年生存率较低。近年来,嵌合抗原受体(CAR)细胞疗法异军突起,为肝癌治疗带来了新的希望,然而,这条创新之路并非一帆风顺,诸多挑战横亘其中。
肝癌的高度异质性堪称 CAR 细胞疗法面临的首要难题。不同患者的肝癌细胞,甚至同一患者体内不同部位的肝癌细胞,在基因表达、蛋白标志物等方面都存在显著差异。这意味着缺乏一种广泛且特异性高的肿瘤相关抗原作为理想靶点。例如,部分肝癌细胞可能高表达甲胎蛋白(AFP),而另一部分则可能以糖蛋白 3(GPC3)等其他标志物为主。这使得 CAR 细胞难以精准识别并全面杀伤所有肿瘤细胞,极易导致部分癌细胞逃逸,影响治疗效果。
肝癌所处的免疫抑制微环境也给 CAR 细胞疗法带来了极大阻碍。肝脏本身就是一个免疫特惠器官,肝癌发生发展过程中,免疫抑制细胞大量聚集,如调节性 T 细胞可抑制 CAR 细胞的活化与增殖,髓系抑制细胞则能通过分泌细胞因子,如转化生长因子 -β(TGF-β),直接削弱 CAR 细胞的抗肿瘤活性。同时,肿瘤细胞还会通过代谢途径产生腺苷、乳酸等物质,进一步营造不利于 CAR 细胞生存和发挥作用的微环境,让 CAR 细胞 “有劲使不出”。
安全性问题同样不容忽视。细胞因子释放综合征(CRS)是 CAR 细胞疗法最常见的不良反应之一,发生率在 40% - 95%。当 CAR 细胞大量杀伤肿瘤细胞时,会迅速释放大量细胞因子,引发高热、低血压、急性器官功能障碍等症状,严重时甚至危及生命。神经毒性虽相对少见,但一旦发生,可导致患者出现意识障碍、语言障碍等,发生率为 15% - 65%。这些安全性隐患极大地制约了 CAR 细胞疗法在临床上的大规模应用。
此外,CAR 细胞疗法高昂的成本和复杂的生产流程也成为其普及的拦路虎。从患者体内采集免疫细胞,在体外进行复杂的基因改造、扩增培养等一系列操作,再回输到患者体内,整个过程涉及先进的技术设备、专业的技术人员以及严格的质量控制,导致治疗费用高达数十万元甚至更高,让众多患者望而却步。而且,生产流程的复杂性使得治疗周期较长,也限制了其应用范围。
展望未来,针对这些挑战,科研人员正积极探索解决方案。在靶点选择方面,深入研究肝癌特异性分子标记,开发双靶点甚至多靶点 CAR 细胞疗法,有望提高对肿瘤细胞的识别与杀伤效率。为增强 CAR 细胞在免疫抑制环境中的耐受性,可通过基因编辑技术,对 CAR 细胞进行优化,使其能够抵抗免疫抑制因子的影响;联合免疫检查点抑制剂等药物,解除免疫抑制微环境,也不失为一种有效策略。在安全性提升上,研发更加精准的毒性预测分子影像技术,实时监测 CAR 细胞在体内的分布与活性,提前预警并干预不良反应。同时,简化生产工艺,采用通用型 CAR 细胞技术,降低生产成本,提高生产效率,让更多患者能够从中受益。
泰克生物专注于嵌合抗体的发现与研究,凭借先进的技术平台与专业的科研团队,致力于为 CAR 细胞疗法等免疫治疗技术提供高质量的嵌合抗体解决方案。我们通过不断创新,助力攻克肝癌等实体肿瘤治疗难题,为患者带来更多治愈希望。